Sebbene la produzione di farmaci non sia al primo tra le applicazioni per la stampa 3D, esistono vari vantaggi che potrebbero portare ad una sua adozione: il più convincente riguarda lo sviluppo di terapie personalizzate.
Gli attuali processi prevedono la produzione in serie di compresse contenenti dosi standardizzate di farmaci. La stampante 3D consentirebbe di produrre un farmaco con un dosaggio esatto su misura per le esigenze di un paziente specifico.
La capacità di apportare modifiche rapide crea ulteriori opportunità applicative per la stampa 3D nelle prime fasi di sviluppo dei farmaci. Nei primi studi clinici, ad esempio, vengono comunemente eseguiti studi di aumento della dose per determinare la dose ottimale di destinazione. La stampa 3D sarebbe una soluzione ideale dal punto di vista industriale, consentendo una rapida prototipazione e un rapido sviluppo del prodotto.
Trasferimento di conoscenze alla stampa 3D
Poiché la Stampa 3D viene sempre più sfruttata con successo in altri settori industriali, l'interesse per l'applicazione di tale tecnologia nella produzione farmaceutica è in crescita.
Sono state sviluppate diverse tecnologie per consentire la stampa 3D su scala commerciale. Le tecnologie basate sulla polvere includono drop-on-powder, binder jetting e la sinterizzazione laser selettiva. Nel getto di legante in polvere, una struttura 3D viene costruita dal letto di polvere utilizzando un legante spruzzato. La sinterizzazione laser selettiva utilizza una sorgente laser per indurre energia termica che può sinterizzare parti definite della polvere per generare una struttura 3D a strati.
Le tecnologie basate sui liquidi includono la deposizione goccia a goccia e la stereolitografia. In questi casi, la polimerizzazione viene indotta, tipicamente mediante l'applicazione di radiazioni UV, per creare forme 3D dalle materie prime liquide. Il fatto che la polimerizzazione di solito avvenga tramite un meccanismo radicalico può essere problematico per alcuni principi attivi, come le sostanze farmaceutiche che sono sensibili all'ossidazione.
Le tecnologie basate sulla fusione hanno attirato un alto livello di interesse nel settore farmaceutico perché l'investimento iniziale è piuttosto basso e perchè tali tecnologie possono sfruttare l' "estrusione" che è già ampiamente utilizzata. I sistemi di modellazione a deposizione fusa (FDM) possono utilizzare filamenti prefabbricati caricati con farmaci come materia prima. Sebbene non siano stati ancora completamente adattati per la produzione farmaceutica, diversi gruppi di ricerca stanno esplorando la generazione di filamenti tramite estrusione a caldo (HME). Sono allo studio anche sistemi di siringhe a pressione assistita per forme semisolide.
Sfruttando la tecnologia di estrusione a caldo.
Nell'industria farmaceutica esiste già una vasta conoscenza ed esperienza con il processo HME. Di conseguenza, il processo per la creazione dei filamenti è già stato ben studiato e sappiamo come creare una distribuzione omogenea all'interno del sistema. Per questo processo continuo sono state sviluppate anche tecnologie analitiche di processo (PAT) che consentono il monitoraggio in linea del contenuto del principio attivo e la distribuzione all'interno dei filamenti. Possiamo sfruttare la scienza dei polimeri e gli strumenti di monitoraggio per costruire processi efficaci per la creazione di filamenti specificamente progettati per l'uso nella stampa 3D di tablet.
L'HME è attualmente importante per la produzione di dispersioni solide amorfe che migliorano la solubilità dei principi attivi scarsamente solubili. In questo caso, le molecole cristalline vengono trasferite in forme amorfe e quindi incorporate all'interno di una matrice polimerica per produrre un prodotto ben distribuito con una maggiore solubilità.
Una nuova tecnologia di fusione 3D
La deposizione a goccia di fusione è una tecnica di stampa 3D impiegata nell'industria della plastica e che è attualmente in fase di studio per la produzione di compresse farmaceutiche. Questo metodo è interessante perché consente l'uso diretto di polveri o pellet come materie prime.
La pre-miscela con l'API viene trasportata da una singola vite in una zona di compressione, dove viene fusa. Il movimento di traslazione della singola vite genera un'elevata pressione all'ugello, la cui apertura e chiusura è controllata da un attuatore piezoelettrico che fornisce una frequenza molto elevata fino a 250 Hertz.
Le singole goccioline formate dall'ugello vengono depositate una ad una. Questo approccio consente ancora più libertà nella progettazione di forme di dosaggio mirate, poiché la porosità e altre proprietà della struttura della compressa possono essere accuratamente adattate. La variazione della porosità, ad esempio, porta alla variazione dell'area superficiale, che influisce sul profilo di rilascio del farmaco.
Inoltre, esiste la possibilità di utilizzare più ugelli durante la deposizione di gocce di fusione, consentendo l'incorporazione di più API in un'unica compressa. È anche possibile creare compresse a più strati, con ogni strato contenente un diverso API e polimero e avente una diversa porosità e quindi una diversa velocità di rilascio.
In effetti, questa tecnologia ha un enorme potenziale e crea opportunità per la progettazione di forme di dosaggio completamente nuove e la generazione di nuovi concetti di rilascio di farmaci. Si può immaginare che l'accettazione da parte del paziente sarà molto migliorata se si possono progettare forme di dosaggio che riducano il numero di compresse necessarie o la frequenza con cui i farmaci devono essere assunti.
Accettazione normativa
L'accettazione normativa della stampa 3D rimane una questione critica che deve essere affrontata. Esiste già un prodotto stampato in 3D sul mercato: Spritam (levetiracetam) di Aprecia Pharmaceuticals è stato approvato dalla Food and Drug Administration statunitense nell'agosto 2015 per il trattamento dell'epilessia. Tale approvazione fa sperare che la tecnologia di stampa 3D non solo sarà ulteriormente sviluppata, ma sarà anche accolta con favore dalle autorità di regolamentazione.
I dispositivi medici, il tipo più comune di prodotto realizzato utilizzando la stampa 3D in questo momento, sono regolamentati dal Center for Devices and Radiological Health della FDA e sono classificati in una delle tre categorie o classi normative. Ovviamente l'FDA non regolamenta le stampanti 3D stesse, ma i prodotti medici realizzati tramite la stampa 3D. Il tipo di revisione normativa richiesta dipende dal tipo di prodotto realizzato, dall'uso previsto del prodotto e dai potenziali rischi per i pazienti.
Nel 2017, la FDA ha pubblicato una guida sul tipo di informazioni che dovrebbero essere incluse per la presentazione di domande di dispositivi stampati in 3D, compresi i dispositivi abbinati ai pazienti come protesi articolari e impianti cranici. Il documento rappresenta il pensiero iniziale della FDA e fornisce informazioni sul dispositivo e sul processo di produzione e sulle considerazioni sui test. Tuttavia, la guida non affronta specificamente la produzione in ospedale, che è una lacuna potenzialmente significativa data la rapida diffusione delle stampanti 3D da parte degli ospedali negli ultimi anni. La FDA ha anche autorizzato i programmi software specificamente destinati a generare modelli 3D dell'anatomia di un paziente; tuttavia, spetta alla struttura medica effettiva utilizzare quel software nell'ambito dell'uso previsto e utilizzarlo correttamente.
L'Office of Pharmaceutical Quality di CDER (Center for Biologics Evaluation and Research dell'FDA) sta conducendo la propria ricerca per comprendere il potenziale ruolo della stampa 3D nello sviluppo di farmaci e si è coordinato con i produttori farmaceutici per utilizzare questa tecnologia. Nel 2017, l'ex commissario della FDA Scott Gottlieb ha affermato che la FDA intendeva riesaminare le questioni normative associate alla bio-stampa per vedere se fossero necessarie ulteriori indicazioni al di fuori del quadro normativo per i prodotti di medicina rigenerativa. Tuttavia, non sono emersi successivi aggiornamenti su questa revisione.
Opportunità e sfide
La stampa 3D offre opportunità uniche per la ricerca biomedica e lo sviluppo di prodotti medici, ma pone anche nuovi rischi e sfide di supervisione perché consente la produzione decentralizzata di prodotti altamente personalizzati, anche prodotti ad alto rischio come i dispositivi impiantabili, da parte di organizzazioni o individui che potrebbero avere un'esperienza limitata con le normative vigenti. Le agenzie nazionali hanno il dovere di garantire che i produttori rispettino le buone pratiche di fabbricazione e che i prodotti che creano soddisfino i requisiti di legge in materia di sicurezza ed efficacia. Se utilizzata da produttori registrati di prodotti biologici o dispositivi in strutture centralizzate soggette a ispezione dell'Autorità Nazionale, la stampa 3D non è diversa da altre tecniche di produzione.
Non è ancora chiaro come le agenzie nazionali debbano adattare i propri requisiti normativi per garantire che questi prodotti stampati in 3D siano sicuri ed efficaci per l'uso previsto. Man mano che i produttori di farmaci tradizionali studieranno questa nuova tecnologia in modo da capire come si adatta alla loro strategia, avremo sempre più possibili applicazioni. E' chiaro che l'adozione di una nuova tecnologia richiede tempo, ma ci si sta assolutamente muovendo a un ritmo molto più rapido ora rispetto a cinque anni fa.